Bonn (Labnews Media LLC) – Forschende des Universitätsklinikums Bonn und der Universität Bonn haben ein humanisiertes Mausmodell für die seltene und schwerwiegende myofibrilläre Myopathie Typ 6 (MFM6) entwickelt. Damit konnten sie erstmals die zentrale Rolle des mutierten BAG3-Proteins (BAG3_P209L) bei der Zerstörung von Sarkomeren im Skelettmuskel nachweisen und vielversprechende therapeutische Ansätze testen.
Die Erkrankung wird durch eine Punktmutation im BAG3-Gen ausgelöst, das eine Schlüsselrolle im Chaperon-assoziierten selektiven Autophagie-Komplex (CASA) spielt. Das defekte Protein führt zur Akkumulation beschädigter Muskelproteine, zum Abbau der Sarkomere und zu einer rasch fortschreitenden Muskelschwäche. Betroffene leiden zudem unter peripheren Nervenschäden und teilweise an Herzinsuffizienz. Die häufigste Todesursache ist Atemversagen infolge der Skelettmuskelschwäche; die Lebenserwartung liegt bei etwa 20 Jahren.
In dem neuen Mausmodell zeigten sich deutliche Zeichen der menschlichen Erkrankung: massiver Sarkomerabbau, Entzündungen, mitochondriale Defekte sowie eine um rund 90 Prozent reduzierte Kontraktionskraft der Muskeln. Zudem war die Autophagie und Mitophagie blockiert, wodurch beschädigte Zellbestandteile nicht mehr ausreichend abgebaut werden konnten.
Die Studiengruppe um PD Dr. Michael Hesse und Prof. Dr. Bernd Fleischmann konnte zeigen, dass die gezielte Induktion der Autophagie mit dem Immunsuppressivum Rapamycin die motorische Funktion der Tiere deutlich verbesserte. Auch eine Gentherapie, die die Menge des mutierten BAG3-Proteins im Skelettmuskel reduzierte, führte zu einer signifikanten Funktionsverbesserung.
Die Ergebnisse wurden jetzt im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht (DOI: 10.1038/s41467-026-71749-6). An der Studie waren neben dem Institut für Physiologie I des UKB auch die Neurologie des Universitätsklinikums Bonn sowie weitere Partner aus Jülich, Münster, Freiburg, Göttingen, Köln, Danzig und Tsukuba beteiligt. Gefördert wurde die Arbeit von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).
