PAK1 fördert Kolorektalkrebs-Progression
Die Serin/Threonin-Kinase PAK1, die in vielen Krebsarten überexprimiert ist, stabilisiert mRNAs onkogener Faktoren und treibt so Wachstum und Metastasierung bei kolorektalem Karzinom (CRC) voran. Forscher des Jiangsu Institute of Cancer Research und des Affiliated Cancer Hospital der Nanjing Medical University haben in einer Studie gezeigt, dass PAK1 über den mTOR-S6K-Weg wirkt und die mRNA-Stabilität von Genen wie PRSS3, CD44, PROS1 und SAA1 aufrechterhält. Durch CRISPR/Cas9-vermittelten PAK1-Knockout und lentivirale Überexpression in Zelllinien wurde nachgewiesen, dass PAK1-Hemmung Proliferation, Migration und Invasion in vitro unterdrückt. Genexpressionsanalysen zeigten eine Anreicherung in PI3K/AKT/mTOR-assoziierten Pfaden; proteomische Untersuchungen mit datenunabhängiger Akquisition (DIA) ergaben eine starke Herunterregulierung der genannten Proteine bei PAK1-Abschaltung. Actinomycin-D-Experimente bestätigten, dass PAK1 den mRNA-Abbau verhindert und so onkogene Signale verstärkt. Pharmakologische Blockade mit dem ATP-kompetitiven Inhibitor PF3758309 (PF-309) löste raschen mRNA-Abbau aus und unterdrückte multiple onkogene Wege. In Kombination mit Oxaliplatin ergab sich ein…
