Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) als Begleittherapie bei Osteosarkomen. Sie zeigt überlegene Antitumorwirkungen bei weniger Nebenwirkungen. Angesichts dieses Potenzials untersuchten
Forscher des Ersten Universitätsklinikums der Medizinischen Universität Chongqing, der Universität Chongqing und des Krankenhauses für Traditionelle Chinesische Medizin Chongqing in einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift „
Genes & Diseases“ veröffentlicht wurde, die Antitumorwirkung der Yanghe-Dekoktion (YHD). Diese TCM-Rezeptur besitzt zwar dokumentiertes, aber noch wenig erforschtes klinisches Potenzial. Die Autoren nutzten einen umfassenden Ansatz – die Integration von Netzwerkpharmakologie, Molekulardocking und umfangreichen In-vitro- und In-vivo-Experimenten –, um die Mechanismen der Antitumorwirkung von YHD aufzuklären.
Eine erste netzwerkpharmakologische Analyse identifizierte 67 aktive Komponenten in YHD, darunter repräsentative Verbindungen wie (-)-Epicatechin und Aucubin. Diese Verbindungen interagierten mit 101 OS-assoziierten Zielstrukturen, wobei zentrale regulatorische Knotenpunkte wie AKT1, TP53, MAPK14 und CASP3 vorwiegend in den PI3K/AKT- und MAPK-Signalwegen angereichert waren. Diese Signalwege regulieren reaktive Sauerstoffspezies (ROS), den mitochondrialen Stoffwechsel und die Apoptose, was darauf hindeutet, dass die Modulation von oxidativem Stress einen zentralen Wirkmechanismus darstellt. Molekulare Docking-Analysen bestätigten hohe Bindungsaffinitäten zwischen diesen identifizierten Zielstrukturen und den repräsentativen chemischen Bestandteilen von YHD.
Funktionelle Assays zeigten, dass YHD selektiv die Proliferation, Migration und Invasion von OS-Zellen hemmt, ohne in normalen menschlichen Zelllinien wie Leberzellen (LO2) und Nierenzellen (HK2) Zytotoxizität auszulösen. Das Dekokt unterdrückte signifikant die Expression des Proliferationsmarkers PCNA und induzierte einen Zellzyklusarrest in der G2/M-Phase durch Herunterregulierung von Cyclin B. Darüber hinaus hemmte YHD das Metastasierungspotenzial von Osteosarkomzellen durch Modulation von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und Unterdrückung der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), was sich in der Herunterregulierung von Snail, Vimentin und N-Cadherin sowie der Hochregulierung von E-Cadherin zeigte.
Ein zentrales Ergebnis dieser Studie ist, dass YHD den Zelltod von Osteosarkomzellen durch ROS-induzierte mitochondriale Dysfunktion orchestriert. Die YHD-Behandlung erhöhte signifikant den intrazellulären ROS-Spiegel, was zu einer Reduktion der mitochondrialen DNA-Menge, einer Störung des mitochondrialen Membranpotenzials und einer Hemmung der ATP-Produktion führte. Diese mitochondrialen Störungen lösten den intrinsischen apoptotischen Signalweg aus, der durch die Freisetzung von Cytochrom c (Cyt-C) und die anschließende Aktivierung von Caspase-9, Caspase-3 und PARP gekennzeichnet ist.
Mechanistisch zeigte die Studie, dass YHD seine Wirkung durch die Hemmung des PI3K/AKT-Signalwegs und die gleichzeitige Aktivierung des p38-MAPK-Signalwegs entfaltet. Western-Blot-Analysen bestätigten eine signifikante Reduktion von phosphoryliertem PI3K und AKT sowie einen Anstieg von phosphoryliertem p38. Die essenzielle Rolle dieser Signalwege wurde durch den Einsatz eines PI3K-Aktivators und eines p38-Inhibitors verifiziert, die beide die hemmende Wirkung von YHD auf die Lebensfähigkeit und Migration von Osteosarkomzellen teilweise aufhoben.
In-vivo -Experimente mit orthotopen Osteosarkom-Mausmodellen bestätigten diese Ergebnisse und zeigten, dass YHD das Wachstum des Primärtumors signifikant hemmte und die Lungenmetastasierung reduzierte. In Kombination mit Cisplatin (CDDP) zeigte YHD zudem einen signifikanten synergistischen Effekt, indem es die Sensitivität der Osteosarkomzellen gegenüber der Chemotherapie erhöhte und das Tumorwachstum sowie die Metastasierung weiter hemmte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Yanghe Decoction (YHD) das Fortschreiten von Osteosarkomen hemmt, indem es ROS-vermittelte mitochondriale Dysfunktion induziert und die PI3K/AKT- und p38-MAPK-Signalwege moduliert. Diese Ergebnisse liefern eine solide theoretische und experimentelle Grundlage für YHD als vielversprechende adjuvante Therapie zur konventionellen Chemotherapie in der klinischen Behandlung von Osteosarkomen.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101862.
