In einer kürzlich in Genes & Diseases veröffentlichten Studie untersuchten Forscher der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften, des Peking Union Medical College, der Capital Medical University und des China International Neuroscience Institute (China-INI) die molekularen Mechanismen dieser Resistenz. Sie identifizierten das Hitzeschockprotein 90B1 (HSP90B1) als einen entscheidenden Regulator des Gliomwachstums und der Strahlenresistenz.
Hitzeschockproteine ??(HSPs) fungieren als molekulare Chaperone, die die Proteinstabilität unter Stressbedingungen aufrechterhalten; ihre spezifischen Beiträge zur Gliompathologie und Therapieresistenz sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Durch integrative Analysen von Patientendatensätzen aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) und dem Chinese Glioma Genome Atlas (CGGA) konnte HSP90B1 in Gliomen signifikant überexprimiert und stark mit einer schlechten Prognose bei Patienten unter Strahlentherapie assoziiert werden. Die Expressionsstärke korrelierte direkt mit der Malignität des Tumors und ungünstigen Überlebensraten.
Funktionelle Experimente an Gliomzelllinien zeigten, dass HSP90B1 die Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen fördert und diese gleichzeitig vor strahleninduzierter Apoptose schützt, indem es wichtige DNA-Reparaturfaktoren wie ?H2AX und RAD50 moduliert. Durch die Verstärkung dieser Reparaturmechanismen ermöglicht HSP90B1 Gliomzellen das Überleben der letalen Doppelstrangbrüche, die typischerweise durch ionisierende Strahlung hervorgerufen werden, und fördert so das Tumorüberleben unter therapeutischem Stress.
Mechanistisch zeigten Co-Immunpräzipitations- (Co-IP) und Rescue-Experimente, dass HSP90B1 direkt mit dem RhoC-Protein interagiert, dessen Ubiquitin-Proteasom-vermittelten Abbau verhindert und dadurch dessen Expression stabilisiert, wodurch seine tumorfördernden Funktionen aufrechterhalten werden. Fehlt diese schützende Interaktion, wird RhoC ubiquitiniert und anschließend proteasomal abgebaut, was zu einer reduzierten Tumorzellmotilität und einer erhöhten Strahlensensitivität führt.
Die therapeutische Bedeutung dieser Achse wurde mithilfe eines Xenograft-Mausmodells weiter bestätigt. Tumoren mit Überexpression von HSP90B1 zeigten ein signifikant beschleunigtes Wachstum und eine verminderte Ansprechbarkeit auf lokale Strahlentherapie. Immunhistochemische Analysen der entnommenen Tumoren ergaben, dass hohe Konzentrationen von HSP90B1 und RhoC trotz Strahlentherapie mit einer erhöhten Expression des Proliferationsmarkers Ki-67 einhergingen, was ihre Rolle bei der Vermittlung von Therapieresistenz bestätigt. Umgekehrt stört die Hemmung von HSP90B1 die Stabilisierung von RhoC, wodurch das Tumorwachstum gehemmt und die Strahlensensitivität wiederhergestellt wird. Diese Ergebnisse verdeutlichen eine bisher unbekannte regulatorische Achse, in der HSP90B1 die Aggressivität von Gliomen fördert, indem es die RhoC-Expression durch Hemmung des Ubiquitin-vermittelten Abbaus aufrechterhält.
Zusammenfassend liefert diese Studie überzeugende Beweise dafür, dass HSP90B1 eine Schlüsselrolle bei der Strahlenresistenz von Gliomen spielt, indem es RhoC stabilisiert und Signalwege für Metastasierung und Überleben aufrechterhält. Dadurch wird die HSP90B1-RhoC-Achse als vielversprechendes therapeutisches Ziel identifiziert, um Strahlenresistenz zu überwinden und die klinischen Ergebnisse bei Gliompatienten zu verbessern.
Referenz
: Titel der Originalpublikation: HSP90B1 facilitates glioma radiotherapy resistance by regulate RhoC ubiquitin?proteasome degradation.
