Ein Team um den USC-Stammzellforscher Dr. Zhongwei Li hat einige der komplexesten und ausgereiftesten im Labor gezüchteten Nierenmodelle entwickelt, die es bisher gab. Dank einer dreijährigen Förderung des California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) untersuchen Li und seine Kollegen nun die Eigenschaften, die Struktur und die Funktion dieser Mini-Nierenstrukturen, sogenannter synthetischer humaner Nierenorganoide (hSKOs), um deren Potenzial für die Krankheitsforschung aufzuzeigen.
Die hSKOs, winzige, organähnliche Strukturen, die aus menschlichen Stammzellen gezüchtet werden, könnten zukünftig zur Entwicklung von Ersatzorganen für Transplantationspatienten beitragen und gleichzeitig unmittelbar eine wirksame Methode zur Erforschung von Nierenerkrankungen bieten. Dazu gehören die chronische Nierenerkrankung (CKD), von der jeder siebte Erwachsene in den USA betroffen ist und die Minderheiten überproportional stark trifft, sowie die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), eine Erbkrankheit, bei der große Zysten die Nierenfunktion beeinträchtigen.
„Dieses neue Modell weist Merkmale auf, die bei anderen Nierenorganoiden nicht zu beobachten sind, da die Strukturen im richtigen Muster angeordnet und miteinander verbunden sind. Diese Organisation ist für die Nachbildung der Organfunktion unerlässlich“, sagte Li , außerordentliche Professorin für Medizin und Stammzellbiologie sowie regenerative Medizin an der Keck School of Medicine der USC und Hauptforscherin des Projekts.
Züchtung synthetischer Nierenorganoide
Die Nachbildung von Struktur und Funktion der Niere, eines der komplexesten Organe des Körpers, hat sich als Herausforderung erwiesen. Die Niere filtert Abfallstoffe aus dem Blut und produziert Urin mithilfe verschiedener Zelltypen, die korrekt organisiert und miteinander verbunden werden müssen. Frühere Organoide konnten zwar einzelne Teile des Systems nachbilden, aber nicht miteinander verknüpfen.
Dies änderte sich letztes Jahr, als Li und seine Mitarbeiter in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell die Entwicklung von hSKOs (auch bekannt als humane Nierenprogenitor-Assembloide oder hKPAs) vorstellten, die Nierenfilter- und Urinsammelstrukturen vereinen . Sie ahmten Teile der komplexen Nierenstruktur nach und filterten Blut, nachdem sie Mäusen transplantiert worden waren. Die Ergebnisse wurden von anderen Forschern gelobt, die vermuteten, dass diese Organoide die bisher authentischsten Nierenmodelle darstellen könnten .
Lis Ansatz zur Entwicklung von hSKOs war von der Nierenbildung im Embryo inspiriert. Da embryonale Nierenzellen hochgradig selbstorganisierend sind und sich auf natürliche Weise in das richtige Muster anordnen, schloss er daraus, dass er lediglich die richtigen Zellen unter den richtigen Wachstumsbedingungen zusammenbringen müsse.
Li und seine Kollegen arbeiteten im vergangenen Jahrzehnt akribisch an der Verfeinerung zweier Arten von Nierenvorläuferzellen, also Zellen im Frühstadium, die sich zu spezifischen Nierengeweben entwickeln können. Sie erzeugten Organoide aus Nierenzellen, die sich zu den Filtereinheiten der Niere entwickeln, und trennten Organoide von Nierenzellen, die die Strukturen bilden, die den Urin transportieren. Die Forscher testeten außerdem zahlreiche chemische Formeln, um ein nährstoffreiches Milieu zu schaffen, das komplexe und organisierte Zellnetzwerke unterstützt.
Durch die Zusammenführung dieser beiden Organoidtypen unter geeigneten Laborbedingungen entstand ein nierenähnliches System, das anschließend in lebende Mäuse transplantiert wurde, um dort weiter zu reifen. Die hSKOs zeigten Genaktivitätsmuster, Hormonproduktion und andere biologische Funktionen, die gewisse Ähnlichkeiten mit denen von Maus- und menschlichen Nieren aufwiesen.
Fortschritte in der Nierenforschung
In den nächsten drei Jahren wird das Team untersuchen, wie hSKOs im Laufe der Zeit reifen und wie gut sie wichtige Nierenfunktionen ausführen.
Sie werden auch hSKOs verwenden, um PKD zu modellieren, was schwierig zu untersuchen ist, da Forscher in der Regel nur Zugang zu Gewebeproben aus den letzten Stadien der Krankheit haben.
„Es ist wichtig, in den frühen Stadien einer Krankheit einzugreifen, aber uns fehlten bisher die Instrumente, um diese Phase der PKD zu untersuchen. Unsere Organoide könnten das ändern“, sagte Li.
Mithilfe fortschrittlicher genetischer und molekularer Analysemethoden wird das Team beobachten, wie sich die ersten Zysten bilden, und mögliche Behandlungsstrategien für PKD erforschen.
Darüber hinaus wird das Team hSKOs aus acht Stammzelllinien generieren, die männliche und weibliche kaukasische, afroamerikanische, hispanische und asiatische Bevölkerungsgruppen repräsentieren. Dies eröffnet die Möglichkeit, Nierenerkrankungen in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu untersuchen.
Über die Nierenforschung hinaus bieten funktionsfähige Nierenorganoide eine vielversprechende Möglichkeit, klinische Studien in der pharmazeutischen Industrie zu optimieren, indem sie vorhersagen, welche Medikamente beim Menschen toxisch wirken. Derzeit scheitert etwa jedes zehnte Prüfpräparat in klinischen Studien aufgrund von Nierentoxizität, was zu Zeit-, Geld- und Arbeitsverlusten führt.
„Wenn diese Modelle die Nierentoxizität eines Medikaments vor der klinischen Prüfung präzise vorhersagen können, könnten sie einen wichtigen Beitrag zur Arzneimittelentwicklung leisten“, sagte Li.
Langfristig könnten Organoide eines Tages die Grundlage für einen transplantierbaren, im Labor gezüchteten Nierenersatz bilden.
Zu Lis Mitarbeitern gehören: Janos Peti-Peterdi MD, PhD , und Georgina Gyarmati, MD, PhD , von der Keck School of Medicine; Lisa Satlin, MD, von der Icahn School of Medicine at Mount Sinai; Alexander Staruschenko, PhD, von der University of South Florida; und Andy McMahon, PhD, FRS, vom California Institute of Technology.
